前列腺血清指标高0.5是得了前列腺癌吗

一、临床表现前列腺癌通常缺乏特异性的症状。早期的局限性前列腺癌通常没有任何症状。当肿瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱颈时，则会发生非特异性的下尿路梗阻或刺激症状，有逐渐加重的尿流缓慢、尿频、尿急、尿流中断、排尿不尽、排尿困难等，严重者可能出现急性尿潴留、血尿、尿失禁。晚期前列腺癌会广泛浸润周围组织器官，并易发生盆腔淋巴结转移和骨转移。转移灶早期也没有任何症状，待到广泛浸润破坏周围组织后会出现如下症状：下肢浮肿（盆腔淋巴结转移致下肢淋巴、静脉回流受阻）、骨痛、病理性骨折（骨转移）、脊髓受压、截瘫（脊椎骨转移并发骨折）、贫血（广泛骨转移）、腰痛、腿痛（神经受压）、排便困难（直肠受压），少尿、无尿、尿毒症症状（双侧输尿管受压）。在我国不少患者以转移灶症状而就诊，并无前列腺癌原发灶症状。前列腺癌患者通常也缺乏特异性体征。一般认为老年男性出现下尿路梗阻或刺激症状时应该想到前列腺癌的可能，并作相应检查。直肠指检（digital rectal examination, dre）、血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，psa）检测和经直肠超声检查（transrectal ultrasound, trus）等对前列腺癌的诊断和分期都有重要价值。不明原因的体表淋巴结肿大、骨转移瘤、贫血，应想到前列腺癌晚期转移可能，并作相应检查。 二、诊断前列腺癌的诊断主要依靠直肠指检、血清psa浓度测定和经直肠超声引导下的前列腺穿刺活检。确诊前列腺癌需要获得组织病理学诊断，在前列腺空芯针穿刺活检标本中发现癌组织是确诊前列腺癌的最常见方法。直肠指检联合血清psa测定是目前公认的早期发现前列腺癌最佳的初筛方法。ct、mri、ect骨扫描和pet等其它影像学检查方法则有助于获得更准确的前列腺癌临床分期。1、直肠指检大多数前列腺癌起源于前列腺的外周带，当前列腺结节的体积大于0.2ml时就可以被直肠指检发现，原发于移行带的肿瘤则需增大到一定程度时才能触及，直肠指检对前列腺癌的早期诊断和分期都有重要价值。直肠指检时，注意触及前列腺的大小、外形、质地，有无结节及结节大小、质地和范围。同时要注意精囊改变。早期前列腺癌直肠指检时常可扪及边缘不规则的质硬的结节，浸润广泛的前列腺癌，常常整个前列腺质硬如石，肿瘤侵犯直肠后，直肠指检时还可发现破溃的直肠粘膜和指套血染。当肿瘤组织侵犯到精囊时可触及到变硬的精囊。联合使用直肠指检和血清psa检测可显著提高前列腺癌的检出率。患者psa水平是决定直肠指检发现的异常结节是否为前列腺癌的重要决定因素（表1）。考虑到直肠指检可能影响psa值，应在psa检查抽血后进行直肠指检。表1，直肠指检异常时psa水平和前列腺癌阳性诊断预测值的关系psa ng/ml 前列腺癌的ppv 0-1 2.8-5% 1-2.5 10.5-14% 2.5-4 22-30% 4-10 41% >10 69% ppv：阳性预测值 2、血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，psa）检测血清psa水平的检测使前列腺癌的诊断水平得到了很大的提高。psa是一种缓激肽样丝氨酸蛋白酶，它几乎全部是由前列腺上皮细胞合成产生的。由于正常的前列腺导管系统周围的屏障作用，血循环中psa仅呈低浓度，正常的前列腺－血屏障作用被破坏后，或产生psa的前列腺癌细胞离开前列腺转移至其他器官时，血清的psa水平就会明显升高。psa作为单一检测指标，与直肠指检和经直肠超声检查相比，具有更高的前列腺癌阳性诊断预测值，同时可以提高局限性前列腺癌的诊断率和增加前列腺癌根治性治疗的机会。从临床实践的角度考虑，psa是前列腺器官特异性的标志物，但并不是前列腺癌特异性的标志物。一些前列腺的良性疾病，如前列腺增生和前列腺炎等，也会出现血清psa水平的上升。故临床医师应该综合考虑。psa检测应在射精24小时后，直肠指检、膀胱镜检查、导尿等操作48小时后，前列腺按摩一周后，前列腺穿刺一个月后进行。psa检测时应无急性前列腺炎、尿储留等疾病，才能反应患者的真实情况。对于psa的测定时机，国内外专家的共识是：对50岁以上有下尿路症状的男性进行常规psa和dre检查，对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始定期检查、随访。对dre异常、且有临床征象(如骨痛、骨折等)或影像学异常等的男性应进行psa检查。尽管不同种族、不同年龄人群的血清psa水平有较大差异，但是目前国内外比较一致的观点是：血清总psa>4.0ng/ml为异常。对初次psa异常者建议复查。当血清总psa介于4-10ng/ml时，发生前列腺癌的可能性在25%左右，psa>10ng/ml，前列腺癌的可能性高达50％-60%。因为psa介于4~10ng/ml时，前列腺癌的检出率不是非常高，故被称为psa的灰区，在这一灰区内可以参考游离psa，psad，ps**等psa相关变数。游离psa（fpsa）和总psa（tpsa）作为常规同时检测。游离psa（fpsa）被多数学者认为是提高psa水平处于灰区的前列腺癌检出率的有效方法。当血清tpsa介于4-10ng/ml时，fpsa水平与前列腺癌的发生率可能呈负相关。国外研究表明如患者tpsa在上述范围，fpsa/tpsa＜0.1，则该患者发生前列腺癌的可能性高达56%；相反，如fpsa/tpsa＞0.25，发生前列腺癌的可能性只有8%。国内推荐fpsa/tpsa＞0.16为正常参考值(或临界值)。psa密度(psa density，psad)即血清总psa值与前列腺体积的比值。前列腺体积可通过直肠超声检查测定计算得出。psad正常域值＜0.15，psad可有助于区分前列腺增生症和前列腺癌，可作为临床参考指标之一。当患者psa在正常值高限或轻度增高时，用psad可指导医师决定是否进行穿刺活检或随防。psa速率(psa velocity，ps**)即连续观察血清psa水平的变化，前列腺癌的ps**显著高于前列腺增生症和正常组。其正常值为<0.75ng/ml/年。psa速率>0.75ng/ml/年，高度怀疑前列腺癌可能。psa速率比较适用于psa值较低的年轻患者。在两年内至少检测三次psa。ps**计算公式：[(psa2-psa1) + (psa3- psa2)]/2。近来，许多研究表明血清psa水平与前列腺癌的临床分期密切相关。partin等对4133例临床局限性前列腺癌作根治性切除术后发现，当psa<4ng/ml时，大部分前列腺癌是器官局限性的，当psa在4-10ng/ml之间时约有一半患者肿瘤已浸润出前列腺包膜，psa>20ng/ml时则增加到80%。partin的研究还发现psa<4ng/ml 时，约1%有盆腔淋巴结转移和3%有精囊受侵犯，psa在4-10ng/ml之间时，约5%有淋巴结或精囊腺的受累，psa在20-30ng/ml之间时增加到15%，当psa>50ng/ml时，该比率则增加到75 %。mayo报道852例新确诊前列腺癌患者中,psa≤10ng/ml时，骨扫描阳性率为0.8%，psa在10-15ng/ml时骨扫描的阳性率为1.6%，psa在15-20ng/ml之间时，骨扫描阳性率仅为2.6%。因此,新确诊前列腺癌psa≤20ng/ml时，常规骨扫描对临床分期的指导意义不大。3、经直肠超声检查（transrectal ultrasonography, trus）随着双平面和多平面超声**的发展，使得经直肠b超技术日益完善，可以对前列腺的解剖及病理状况进行比较精细的观察，不仅能探及直径大于0.5cm 的较小病变，并能引导组织学活检，也加速了前列腺癌诊断技术的发展。前列腺癌发生于中央带、移行带及外周带的概率分别为10%、20%和70%。trus引导下在前列腺以及周围组织结构寻找可疑病灶，可发现直径小到5mm的病灶，并能初步判断肿瘤的体积大小，对前列腺的良恶性结节有良好的显示率。但是trus对前列腺癌诊断特异性较低，发现一个前列腺低回声病灶要与正常前列腺、bph、pin、急性或慢性前列腺炎、前列腺梗死和前列腺萎缩等鉴别。在trus引导下进行前列腺的系统性穿刺活检是前列腺癌确定诊断的主要方法，我们将在下一章中详细阐述。4、ct检查盆腔ct对于早期前列腺癌的诊断敏感性低于mri。前列腺癌患者进行ct检查的目的主要是协助临床医师进行肿瘤的临床分期。对于肿瘤邻近组织和器官的侵犯及盆腔淋巴结转移情况的判断，ct的敏感性与mri相似。肿瘤突破前列腺包膜的ct主要表现为：前列腺边缘呈结节状隆起和边缘粗糙，前列腺局限性密度减低。间接征象有前列腺周围脂肪带变窄，精囊腺增大，不对称。形成软组织肿块，一侧膀胱壁增厚或形成软组织突入膀胱。有时还可见有盆腔淋巴结转移。5、磁共振（mri）检查mri检查可以显示前列腺包膜的完整性、是否侵犯前列腺周围组织及器官，mri还可以显示盆腔淋巴结受侵犯的情况及骨转移的病灶。在临床分期上有较重要的作用。磁共振波谱学检查（magnetic resonance spectroscopy，mrs）是根据前列腺癌组织中枸橼酸盐、胆碱和肌酸的代谢与前列腺增生和正常组织中的差异呈现出不同的波谱线，在早期前列腺癌的诊断中有一定的价值。mri检查在鉴别前列腺癌及伴钙化的前列腺炎、较大的良性前列腺增生、前列腺瘢痕、结核等病变时常无法明确诊断。6、核素骨扫描检查（ect）前列腺癌的最常见远处转移部位是骨骼。采用99mtc-mdp(**二**) 进行全身骨扫描，可以常规x线片提前3-6个月发现骨转移灶，敏感性较高但特异性较差。一旦前列腺癌诊断成立，建议进行全身骨显像检查（特别是在psa>20，gs评分>7的患者中），有助于判断前列腺癌准确的临床分期。7、前列腺癌新的肿瘤标志物（1）人类腺激肽释放酶（human glandular kallikrein 2, hk2)hk2主要由前列腺上皮细胞所分泌，存在于血液、**及尿液中。hk2与psa在氨基酸序列有80%的同源性，hk2与psa在血液中存在的形式基本相同，是psa的激活剂之一。最近研究证明hk2在前列腺癌中过度表达，在前列腺癌患者血清中hk2浓度增加，对前列腺癌的诊断、分级和分期具有较大的临床意义。但hk2与psa一样，不是前列腺癌的特异标志物，要提高其诊断率，必须结合hk2 和psa检测才能提供更有价值的信息。目前，对于psa位于灰区（4-10ng/ml）的高危人群，hk2/fpsa鉴别前列腺癌和bph 的作用已被证实，且其作用优于fpsa/tpsa。hk2及其相关指标是继psa之后又一重要的前列腺癌肿瘤标记物。（2）前列腺特异膜抗原（prostate specific membrane antigen，psma）psma是一种较psa更加敏感、特异的前列腺癌肿瘤标记物，已成为前列腺癌研究中的热点之一。psma是含有750个氨基酸的ⅱ型跨膜糖蛋白，特异表达于正常、恶性及转移灶的前列腺细胞膜，具有很高的前列腺组织特异性，在前列腺外组织只有少量表达。psma表达水平与前列腺癌疾病进展有明显的相关性，已被用作前列腺癌早期诊断，是血清psa浓度较低患者的较敏感诊断指标。在癌细胞进入血循环的早期阶段，运用高灵敏度的方法检测外周血中的psma mrna的表达有助于前列腺癌血行播散的判断和判断肿瘤复发及进展情况。kurek等采取358例前列腺癌患者术前的外周血样本，用rt-pcr检测外周血中的psma、psa及hk2。结果有124例(34.6%)表达psa，215例(60.1% )表达psma，97例(27.1%)表达hk2。用rt-pcr法检测外周血中少量的psma mrna，具有较高灵敏度，可用于前列腺癌的早期诊断。（3）前列腺癌易感基因检测众所周知前列腺癌存在遗传危险因子，但是前列腺癌易感基因难以识别。因为大多数患者高龄，很难对其家族谱进行研究。现在已经识别几种假定的前列腺癌候选基因。elac同系物2(elac homologue 2, elac2)基因是通过大规模的，对美国犹他州的高风险前列腺癌患者的家族谱进行基因组扫描而被发现。elac2 基因在肿瘤细胞中的过度表达，导致细胞周期g2-m 期的延迟。其表达产物与γ-微管蛋白复合体相互反应，暗示elac2基因可能通过干扰细胞**而促进肿瘤形成。乳腺癌基因1(breast cancer gene 1，brca1)和乳腺癌基因2(breast cancer gene 2，brca2) 与前列腺癌和乳腺癌的发生都有关。brca1 基因突变使患前列腺癌的风险增加两倍，brca2 基因突变则使风险增加7倍。对携带有前列腺癌易感基因的高危患者严密随访，有助于检出早期的前列腺癌。 三、trus引导下前列腺穿刺活检前列腺穿刺活检是临床确诊前列腺癌的主要方法。最初使用盲穿和直肠指诊引导穿刺，前列腺癌的检出率较低。自上世纪80 年代以来经直肠超声(transrectal ultrasound, trus)引导下的前列腺穿刺活检得到广泛应用, 目前是公认的安全而准确的方法，已成为临床实践中诊断前列腺癌最可靠的检查。1、前列腺穿刺活检指征目前公认的前列腺穿刺活检指征为：①dre发现前列腺硬结；②血清psa＞4ng/ml；③trus发现前列腺低回声结节或/和mri发现异常信号。前列腺穿刺活检时机：因前列腺穿刺导致的腺体内出血会影响进一步影像学（ct、mri）的临床分期。因此，活检需在ct、mri等检查之后进行。2、trus引导下前列腺穿刺活检的方法（1）穿刺途径根据穿刺途径的不同，trus 引导的前列腺穿刺活检可分为经直肠穿刺和经会阴穿刺。经直肠穿刺途径在端射式或双平面直肠**引导下进行并需配有专用穿刺架，活检时患者取侧卧位, 穿刺针通过直肠壁对前列腺穿刺。经会阴途径穿刺在线阵式或双平面直肠**引导下进行无需配穿刺架，活检时患者取截石位，穿刺针通过会阴对前列腺穿刺。经直肠途径穿刺操作便捷，不需**，但术前需肠道准备，术后并发症较多，多数学者主张预防性使用抗菌素。经会阴途径穿刺由于针道较长常因发生偏离而需反复调整，因此费时相对较长而且需要进行皮肤局部**，但是经会阴穿刺由于穿刺途径不经过直肠，因此不需要肠道准备和预防性使用抗生素，术后不发生直肠出血，亦不易引起感染性并发症。目前，全球范围内经直肠的前列腺穿刺活检术已被广大泌尿外科医师接受和掌握，并在临床上广泛开展，占据主流地位。而经会阴的前列腺穿刺活检开展并不广泛。以下我们主要介绍经直肠的前列腺穿刺活检术的具体术式。（2）传统6点系统穿刺法1989年hodge等首先提出了trus引导下的经直肠6点系统穿刺法（sextant biopsy），即在前列腺两侧旁正**矢状切面尖部、中部和底部各穿刺一针。此方法简便易行, 并发症少, 成为上世纪80-90年代前列腺穿刺活检的“金标准”，此后提出的各种系统穿刺技术均是在此标准的6点系统穿刺法的基础上改进而来。传统6点穿刺的前列腺癌漏诊率为20%-25%，可漏掉体积6ml的肿瘤。此后kawata等利用前列腺癌根治术标本先后进行了 传统6点系统穿刺和外周带6点系统穿刺（即在前列腺两侧旁正**外侧矢状切面尖部、中部和底部各穿刺一针），结果发现后者对前列腺癌的检出率提高了25%, 这是由于外侧的穿刺点能获得更多的外周带组织，而前列腺癌更好发于此部位。（3）扩大范围的系统穿刺法在hodge提出传统6点系统穿刺法后的十多年的时间里，hodge六针法在前列腺穿刺活检技术领域一直占据统治地位。直到最近，一些学者开始尝试通过增加穿刺部位和针数来提高前列腺癌的检出率才发现其不足之处。由于传统6点系统穿刺法穿刺点少、穿刺的区域占外周带的比例相对较少, 使其假阴性率超过20%。因此目前大多数的学者主张增加穿刺点数。各家学者就穿刺点数目和穿刺点位置的选择提出了多种方案, 包括8 点、10 点、11 点、12 点、13 点、14点、18 点、21 点等系统穿刺活检。8点穿刺法：多为传统6点加两侧叶外侧中部2点。也有研究认为前列腺穿刺位点至少包括以下8点在内，即左、右叶外侧底部及中部4点加左、右叶旁正**的中部及尖部4 点， 阳性率40%，可检出88%-95%的前列腺癌，相比于10点穿刺检出率96%-98%，约低1%-10%。10点穿刺法：10点穿刺位点组合有多种，多数是在传统6点和外周带外侧6点中去掉外侧底部、中部、尖部或旁正**底部2点。阳性率40%，可检出96%-98%的前列腺癌，相比传统6点穿刺检出率为71%-82%。12点穿刺法：在6点基础上增加左、右叶外侧底部、中部及尖部各1点。12点穿刺文献报道较多，阳性率44%，且随年龄增加而增加。外周带是前列腺癌的高发带，增加外侧点穿刺可增加外周带组织，从而提高穿刺阳性率，除>80岁年龄组，旁正**底部穿刺阳性率最低，旁正**尖部及左、右叶外侧尖部的阳性率最高，但对于>80岁年龄组, 旁正**底部穿刺阳性率高于左、右叶外侧，这可能因为底部穿刺中包含有中央带组织，而高龄患者中央带前列腺癌较多发。13点穿刺法：在6点基础上增加左、右叶外周带外侧各2点及**3点。此法使前列腺癌的检出率比传统的6点系统穿刺法增加了35%，其中的88%发现于两侧外周带外侧区域。有学者研究显示，此方法的**区检出前列腺癌者占0.3%，说明**穿刺不能明显增加穿刺阳性率，**位点一般可不作为常规穿刺点。18点穿刺法：在12点基础上增加**两侧6点。一组前瞻性随机研究120例dre及b超正常、psa升高的患者，6、12、18点穿刺阳性率分别为15%、17%、32%，作者认为对于前列腺>80ml，癌灶为1.5ml者需行18点穿刺。21点穿刺法：在12点基础上增加**3点及双侧叶移行区各3点。taille等对303例患者行21点穿刺，6、12、18 及21 点穿刺阳性率分别为22%、28%、30%及31%。尽管增加前列腺穿刺点数目可以提高活检的癌肿阳性率, 但并发症也相应增多。zeng 等比较了6点、10点、12点、14点系统穿刺法的阳性率和并发症的发生率, 认为10点穿刺是最理想的选择。eichler等研究发现增加穿刺针数至12针，可以比传统六针法增加约30%的前列腺癌检出率，而且不增加患者的并发症发生率；但是继续增加穿刺针数至18-24针，前列腺癌的检出率不再继续增高，却会导致并发症发生率明显增高。目前多数学者认为，系统性的10-12针穿刺法相比传统6针法可以使前列腺癌的检出率明显提高约25％-30%，且并不明显增加并发症发生率。所以，目前全球多数医疗中心常规采取10-12针的系统性前列腺穿刺活检方案。3、前列腺穿刺活检的并发症①出血：包括直肠出血、血尿、血便、血精等。②感染：包括发热、泌尿系感染、组织感染（前列腺炎或脓肿）、菌尿症及菌血症等。③疼痛：主要与直肠超声**及穿刺针进入时括约肌痉挛有关。④排尿症状：尿频、尿急、尿痛及尿潴留需导尿留置尿管等。⑤血管迷走神经反射：由于穿刺时患者紧张引起血管迷走神经兴奋及直肠扩张导致胃肠道血管扩张和大脑供血不足引起。轻度：出汗伴心动过缓，收缩压≥95mmhg，中度：收缩压<95mmhg，需输液治疗，重度：出现惊厥、意识丧失等神经系统症状。在文献报道的首次活检并发症中，血尿发生率为0.7%-15.0%，血精为3.0%-45.0%，直肠出血持续2天者为2.0%-37.0%，发热为0.8%-5.0%，尿潴留为0.2%-7.0%。菌尿症与菌血症的发生率分别为44%和16%，但患者多无症状。穿刺前**、局部**和抗生素的应用可一定程度降低部分并发症的发生率。4、psa升高而前列腺活检结果非恶性的处理第一次前列腺活检结果不是恶性，则：①如是高分级的前列腺上皮内瘤变（prostatic intraepithelial neoplasm，pin）或存在**型腺体（atypical foci suspicious for carcinoma）建议1-3个月再做穿刺活检。②如是其它良性病变，建议三个月后再复查psa，如psa仍然＞4ng/ml，建议再做穿刺活检；如存在前列腺增生导致的排尿症状，可行经尿道前列腺切除术，将标本送病理切片检查。如第二次前列腺活检结果仍不是恶性，则：①如果psa＞10ng/ml，建议1-3个月再做穿刺活检。②如果psa＜10ng/ml，建议随访并定期每3个月复查psa，如ps**超过0.75ng/ml/年，则再做穿刺活检。 20210311